En 2019, le prix Nobel de médecine a été attribué à William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe et Gregg L. Semenza pour leurs travaux autour de l’adaptation cellulaire à l’hypoxie. Je n’ai pas pris le temps de commenter cette nouvelle et expliquer en quoi cela a une importance. Je vais aussi en profiter pour voir si il y a vraiment une application pratique à ces travaux ou si ce sont surtout les connaissances moléculaires des mécanismes impliqués dans l’adaptation cellulaire au niveau d’oxygène qui sont en jeu dans cette récompense. Dans tous les cas, cet article aura pour but de donner une vision plus moléculaire à l’interaction oxygène et organisme.

L’hypoxie, qu’est-ce que c’est?

Par définition, l’hypoxie est l’apport insuffisant d’oxygène à un tissu ou à un organisme entier. Contrairement à la croyance générale, elle n’est pas forcément dû à une baisse de l’oxygène dans le sang artériel que l’on mesure avec un oxymètre. Cette baisse d’oxygène dans le sang à un nom à part, l’hypoxémie. L’hypoxie peut avoir plusieurs formes. Elle peut être continue, c’est-à-dire à un niveau constant sur une période donnée. Elle peut être également intermittente, à savoir que l’on va alterner des phases d’hypoxie suivies de réoxygénation. Enfin, l’hypoxie peut être chronique, c’est à dire sur une longue durée. Comme tout changement environnemental sur l’organisme, l’hypoxie va générer des adaptations, en bien, ou en mal. Les adaptations principales se verront globalement quand on observe un lien avec l’hypoxémie.

C’est le cas en altitude où le manque d’air induit une hypoxémie qui induira une hypoxie. L’adaptation va être la synthèse d’hémoglobine supplémentaire pour mieux fixer l’oxygène. Ces adaptations peuvent être également obtenues par certaines techniques respiratoires.

Par contre, dans un grand nombre de cas, l’hypoxie entraîne surtout des problèmes. Le manque d’oxygène peut ainsi provoquer des anomalies vasculaires (exemple, certaines démences), des problèmes d’inflammation et des problèmes liés à de la mort cellulaire (nécrose).

La compréhension des mécanismes de l’hypoxie a donc une importance pour comprendre comment la réponse à l’organisme est régulée et pourquoi il répond différemment en fonction des situations d’hypoxie.

Les études ayant conduit au Nobel de médecine 2019

William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe et Gregg L. Semenza sont des chercheurs issus de plusieurs équipes différentes qui ont décortiquer les mécanismes d’adaptation à l’oxygène. De base, Ratcliffe et Semenza travaillaient sur la production d’EPO en réponse à la variation du taux d’oxygène. L’EPO est en effet une hormone qui est produit en adaptation à l’hypoxie. Elle permet d’augmenter la production d’érythrocites, cellules qui donneront les globules rouges. C’est en faisant ces recherches que les deux chercheurs de façon indépendante ont découvert que la détection du niveau d’oxygène se faisait dans tous les tissus. Auparavant, on supposait qu’elle se faisait que dans le rein, l’organe de production de l’EPO. En allant plus loin, ils se sont aperçus que c’est une séquence d’ADN situé en amont du gène permettant la synthèse de l’EPO qui serait responsable de cette réponse.

En allant plus loin, Semenza a identifié une protéine appelée facteur de transcription qui se liait spécifiquement à cette séquence ADN à une époque où les cartes de génôme n’étaient pas disponibles et où ce genre d’approches d’identification étaient particulièrement pénible et laborieuse… Il a nommé ce facteur de transcription HIF pour Hypoxia Inducible Factor. Ratcliff et Semenza ont ensuite montré que l’expression de ce facteur de transcription pouvait induire une réponse à l’hypoxie dans de nombreux cellules mammifères. Ceci implique que l’ensemble des cellules mammifères est capable de répondre à une variation du taux d’oxygène et pas seulement les cellules rénales.

En purifiant le facteur de transcription, Semenza montre que cette protéine est en fait un hétérodimère (c’est-à-dire constituté de deux parties différentes). Le premier dimère qu’il appelle HIF-1a est la partie sensible à l’oxygène. L’autre, HIF-1b, est lui présent tout le temps. Autre époque, autre moeurs, il s’est avéré que la seconde partie du dimère était en fait déjà décrite et qu’elle est une sous-unité protéique capable de se lier à de nombreux autres hétéromères dans d’autres conditions. Son nom est ARNT. Il était donc évident que HIF-1a est le responsable de l’activation d’ARNT en réponse à l’oxygène.

La régulation de HIF-1a, la clé de la réponse à l’oxygène

L’originalité de HIF-1a réside dans le fait que sa régulation ne se fait pas comme souvent au niveau de l’expression de son gène ou de l’efficacité de sa traduction (synthèse protéique). Cette protéine est en fait régulée de façon post-traductionnelle (c’est-à-dire une fois synthétisée). Comment? En fonction du niveau d’oxygène, HIF-1a est dégradée plus ou moins vite (plus vite lorsque l’oxygène est présent). Pour avoir ainsi un changement dans la vitesse de dégradation d’une protéine, il faut que son adressage vers les systèmes de dégradation change. Or, Ratcliff montre en 1998 qu’une partie spécifique de HIF-1a est responsable de la vitesse de dégradation en fonction du niveau d’oxygène. A ce moment-là, plusieurs études montrent que HIF-1a est dégradé en présence d’oxygène mais pas en hypoxie.

En parallèle, Kaelin lui travaille sur un gène appelé VHL et qui est un suppresseur tumoral. En effet, lorsqu’on introduit une version sauvage de ce gène dans des lignées de cellules rénales à tendance tumorales, on maintient un état cellulaire normal. Or, en travaillant sur VHL, Kaelin se rend compte qu’un grand nombre de gènes régulés par HIF-1a sont surexprimés dans les lignées cellulaires ou VHL est muté. Cela implique un lien entre la réponse HIF et la tumérogénèse ou dit autrement entre hypoxie et cancer.

C’est Ratcliff qui fera une avancée déterminante sur le sujet. En effet, il montre en 1999 que VHL est impliqué dans l’adressage de HIF-1a vers les systèmes de dégradation. Toutefois, il restait à comprendre pourquoi cela se faisait à cause du niveau d’oxygène. Un indice est venu du fait que deux éléments sont nécessaires à cette interaction: l’oxygène mais aussi du fer. Or, le fer est un cofacteur de certaines enzymes, ce qui suggèrait qu’une enzyme été impliquée dans cette interaction entre HIF-1a et VHL.

La découverte de l’hydroxylation de HIF-1a

A cette époque, il était connu que dans le collagène, une hydroxylase catalyse l’hydroxylation d’un acide aminé (ajout d’un groupement OH), la proline, en présence d’oxygène. Les chercheurs ont donc supposé qu’un mécanisme identique était peut-être à l’oeuvre avec HIF-1a. Ainsi, une hydroxylation des proline de HIF-1a provoquerait un changement de la structure de la protéine en présence d’oxygène. Cela permet à VHL de se fixer dessus et d’adresser HIF à la dégradation. En 2001, Ratcliff et Kaelin montrent de façon indépendante que c’est bien le cas. De plus, l’hydroxylation de HIF-1a augmente l’affinité de cette protéine pour VHL. Les chercheurs ont donc découvert un mécanisme de régulation très élégant basé sur plusieurs facteurs.

Le mécanisme est le suivant. HIF-1a est toujours synthétisé. En absence d’oxygène, il ne peut pas être hydroxylé. Ainsi, VHL ne peut pas se lier à lui et il n’est donc pas dégradé. Par conséquent, il s’accumule et peut venir se fixer sur les séquences promotrices de gènes qui seront ainsi induits lors de l’hypoxie. A l’inverse, dès que l’oxygène est présent, HIF-1a est hydroxylé, ce qui attire VHL qui le conduira à sa dégradation. Il ne peut plus se fixer à l’ADN et donc les gènes répondant à l’hypoxie ne sont plus induits.

Néanmoins, ce n’est pas tout. Un deuxième niveau de régulation inverse existe. Une autre protéine, FIH-1 pour factor inhibiting HIF-1a, se fait hydroxylé également en présence d’oxygène et a pour effet lorsqu’elle est hydroxylé de venir interférer avec une éventuelle fixation de HIF-1a non dégradé. Le système est donc particulièrement vérouillé.

Par la suite, Ratcliff et un groupe concurrent ont isolé les hydroxylases en question et les ont identifiées. Cela a une application directe puisque des drogues visant ces hydroxylases pourraient induire la réponse à l’hypoxie et donc la surproduction d’EPO chez des patients atteints d’anémie par exemple.

Conclusion 

Les conséquences en terme de médecine de la découverte de ce mécanisme est particulièrement important. Tout d’abord, des traitements contre l’anémie ont été développés grâce à cela. D’ailleurs, des molécules efficaces ont été développées et sont en cours d’approbation en 2020. Ensuite, l’expression de HIF-1a favorise la progression de certains cancers. Connaître des cibles pour l’inhiber est une cible prometteuse en tant que thérapies. Enfin, la surexpression de HIF est également décrite dans des maladies cardiaques, l’hypertension ou autres.

Comprendre comment HIF est impliqué dans tous ces cas est donc d’une importance capitale. Enfin, de part son importante régulation, il semble que la réponse à l’oxygène soit un élément central chez les mammifères et sa compréhension justifie donc totalement ce prix Nobel.

Je voulais faire un lien avec les techniques de respiration, mais au lieu de cela, je souhaite plutôt ouvrir la discussion. J’ai vu beaucoup de gens s’approprier ces résultats comme une indication de la pertinence de leur pratique respiratoire. Je trouve donc intéressant de vous demander pourquoi pour vous, ce Nobel de médecine valide vos approches de la pratique respiratoire? J’attends vos réponses en commentaires!

A bientôt

Yvan

 

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